Nhiễm sắc thể X
Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X
Bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X
Âu Nhựt Luân
Mục tiêu bài giảng
Sau khi học xong, sinh viên có khả năng:
1. Trình bày được các đặc điểm cấu trúc của nhiễm sắc thể X
2. Trình bày được cơ chế của hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X
3. Trình bày được ảnh hưởng của bất hoạt nhiễm sắc thể X trên sự di truyền bệnh liên kết với nhiễm sắc thể X
NHIỄM SẮC THỂ X LÀ MỘT ALLOSOME
Bộ nhiễm sắc thể của người có 23 cặp nhiễm sắc thể, gồm 22 cặp nhiễm sắc thể thường (autosome) và 1 cặp nhiễm sắc thể giới tính (allosome). Ở người nữ, cặp nhiễm sắc thể giới tính được tạo từ hai nhiễm sắc thể X tương đồng. Tuy nhiên, nhiễm sắc thể X có qui luật hoạt động riêng, khác hẳn một cặp autosome.
Người nữ là nữ bởi họ không có nhiễm sắc thể Y, chứ không phải là do họ có thêm một nhiễm sắc thể X thứ nhì.
Nhiễm sắc thể X không có chức năng xác định giới tính. Chức năng này là của nhiễm sắc thể Y.
Nhiễm sắc thể Y mang gene SRY, là gene quyết định việc tuyến sinh dục phát triển theo chiều hướng tinh hoàn. Có thể nói “nhiễm sắc thể Y là nhiễm sắc thể nam”1.
Trái lại, dù rằng nhiễm sắc thể X có chứa gene tham gia chi phối hình thành buồng trứng2, nhưng gene này không phải là gene chủ để quyết định việc tuyến sinh dục phát triển thành buồng trứng3. Vì thế, không thể nói “nhiễm sắc thể X là nhiễm sắc thể quyết định kiểu hình và kiểu tuyến sinh dục nữ”.
Người nữ là nữ bởi lý do chủ yếu là họ không có nhiễm sắc thể Y, chứ không phải là do họ có thêm một nhiễm sắc thể X thứ nhì.
Nhiễm sắc thể X chứa khoảng 1,000 gene.
Nhiễm sắc thể X có kích thước tương đối lớn, có một khối lượng bình sắc rộng và có một khối lượng dị sắc hẹp. Nói một cách khác, nhiễm sắc thể X liên quan đến rất nhiều biểu hiện gene.
Các gene trên nhiễm sắc thể X là các gene với biểu hiện một allele.
Qui luật Mendel chi phối tất cả các gene hoạt động theo cơ chế các cặp allele. Hầu hết các biểu hiện tính trạng đều tuân theo định luật di truyền của Mendel.
1 Xem thêm bài Nhiễm sắc thể Y
2 Gene NR0B1, xem bài Nhiễm sắc thể Y và phần tiếp theo sau của bài.
3 Gene chủ của hình thành và phát triển buồng trứng trong điều kiện vắng mặt biểu hiện của SRY là WNT4, thuộc nhiễm sắc thể 1. WNT4 chi phối biểu hiện bằng DAX1 của NR0B1, xem bài Nhiễm sắc thể Y và phần tiếp theo sau của bài.
Tuy nhiên, một số gene không tuân theo qui luật Mendel. Chúng là các gene với biểu hiện một allele.
Đột biến của gene thuộc nhiễm sắc thể X có thể gây “bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X” (X-linked). Đột biến gây bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X được xếp vào nhóm các tính trạng biểu hiện một allele.
Đột biến của gene thuộc nhiễm sắc thể X có thể gây “bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X” (X-linked). Có hơn 60 bệnh di truyền liên kết với X đã được nhận diện.
Di truyền của các bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X này không tuân theo các định luật Mendel cho các bệnh lý di truyền theo autosome. Đột biến gây bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X được xếp vào nhóm các tính trạng biểu hiện một allele.
Lý giải quan trọng nhất cho hiện tượng di truyền một allele của các bệnh liên kết với X là chỉ có một trong hai nhiễm sắc thể X ở trạng thái hoạt động. Nhiễm sắc thể X thứ nhì luôn bị bất hoạt (X inactivation).
Hình 1: Bản đồ các gene liên quan đến các bệnh lý di truyền có liên quan đến nhiễm sắc thể X.
Lưu ý đến vùng gene có nhiệm vụ bất hoạt nhiễm sắc thể X nằm ở lân cận trung thể (X inactivation locus) Nguồn: desertbruchid.net
CÁC CÂU HỎI QUAN TRỌNG LIÊN QUAN ĐẾN SỐ LƯỢNG NHIỄM SẮC THỂ X
Câu hỏi thứ nhất:
Nữ (45,X0) và nam (46,XY) chỉ có một nhiễm sắc thể X. Vì sao nữ (45,X0) có bất thường về phát triển thể chất, còn nam (46,XY) có phát triển thể chất bình thường?
Ở người nữ 46,XX thì một số loci của một nhiễm sắc thể X sẽ tương tác với các loci tương ứng với chúng trên nhiễm sắc thể X thứ nhì.
Ở người nam 46,XY các loci đó (trên X) sẽ tương tác với các loci tương ứng với chúng trên nhiễm sắc thể Y. Người 45,X0 không có nhiễm sắc thể X thứ nhì, và cũng không có nhiễm sắc thể Y, nên các loci đề cập ở trên sẽ không có hiện tượng tương tác. Có phải chăng điều này đã dẫn đến biểu hiện bất thường ở cá thể 45,X0?
Câu hỏi thứ nhì:
Nhiễm sắc thể Y chứa rất ít gene. Nhiễm sắc thể X chứa rất nhiều gene. Phần lớn các gene này không có allele tương đồng trên nhiễm sắc thể Y. Biểu hiện của các gene này có thay đổi theo số lượng của nhiễm sắc thể X không?
Vậy các allele này hoạt động như thế nào ở người nam, khi vắng mặt allele tương ứng?
Và các allele này hoạt động như thế nào khi có mặt của allele tương đồng nằm trên nhiễm sắc thể X thứ nhì ở người nữ?
Câu hỏi thứ ba:
Cá thể có lệch bội nhiễm sắc thể X (47,XXX) hay (47,XXY) thường có bất thường ở mức độ khác nhau về phát triển thể chất. Vì sao có hiện tượng này?
Vậy sự hiện diện của các “siêu nhiễm sắc thể X” đã tác động như thế nào?
Các nhận định trên sẽ được giải thích thấu đáo bằng cơ chế biểu hiện một allele và sự bất hoạt nhiễm sắc thể X.
HIỆN TƯỢNG BẤT HOẠT NHIỄM SẮC THỂ X
Một trong hai nhiễm sắc thể X phải bị bất hoạt, để đảm bảo rằng chỉ có một nhiễm sắc thể X hoạt động.
Ở cá thể nữ 46,XX mỗi gene trên nhiễm sắc thể X đều có
hai allele. Tuy nhiên, chúng không hoạt động như các gene
trên các autosome. Biểu hiện gene trên nhiễm sắc thể X là
biểu hiện đơn allele. Nói cách khác, một trong hai nhiễm
sắc thể X phải bị bất hoạt.
Điều này là cơ chế căn bản để đảm bảo hoạt động của
nhiễm sắc thể X là như nhau ở người nữ và người nam (là
chủ thể chỉ mang một nhiễm sắc thể X).
Nhiễm sắc thể X bất hoạt được nhìn thấy dưới dạng vật thể
Barr khi khảo sát tế bào ở gian kỳ của phân bào
(interphase).
Như vậy phải có một cơ chế để kiểm soát hoạt động của
các nhiễm sắc thể X.
Hình 2a (trên, trái): Vật thể Barr (mũi tên) hay vật thể hình dùi trống (ở
bạch cầu đa nhân trung tính) là dấu vết của nhiễm sắc thể X bất hoạt.
Hình 2b (trên, phải): Hình quét kính hiển vị điển tử vật thể Barr ở bạch
cầu đa nhân trung tính.
Hình 2c (dưới): Trong điều kiện bình thường, chỉ có một nhiễm sắc thể X
hoạt động. Khi số lượng nhiễm sắc thể X ≥ 2, các nhiễm sắc thể X dôi ra
sẽ bất hoạt, thể hiện bằng các chấm trắng trên nhuộm Xsit.
Nguồn: unsw.edu.au
Trung tâm bất hoạt X (Xic) nằm trên nhiễm sắc thể X có
một vai trò quan trọng trong di truyền liên kết với X.
Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X chịu sự chi phối của
vùng gene thuộc nhiễm sắc thể X (X inactivation center)
(Xic).
Bất hoạt nhiễm sắc thể X xảy ra nhờ khử acetyl histone và
methyl hóa các gene.
Để có thể biểu hiện ra ngoài, các gene thuộc tế bào sinh
dưỡng phải được mở. Tiến trình mở DNA được thực hiện
thông qua acetyl hóa histone. Tiến trình mở gene được
thực hiện thông qua khử methyl các đảo CpG. Ngược lại,
khử acetyl histone và methyl hóa đảo CpG là các cơ chế
đóng DNA và gene.
Trong cơ chế bất hoạt nhiễm sắc thể X, một trong hai
nhiễm sắc thể X sẽ “được chọn” để bị bất hoạt. Xic của
nhiễm sắc thể X “được chọn” để bị bất hoạt sẽ có hoạt
động chuyển mã biểu hiện qua một ncRNA là Xist RNA
(X-inactive specific transcript RNA).
Xist RNA sẽ gắn vào hầu hết vật chất di truyền của nhiễm
sắc thể X được chọn để bị bất hoạt, phong tỏa tiến trình
acetyl hóa histone của DNA và khử methyl gene trên
nhiễm sắc thể X.
Ở người nữ 46,XX một nhiễm sắc thể X có nguồn gốc từ
cha và một nhiễm sắc thể X còn lại có nguồn gốc từ mẹ.
Việc nhiễm sắc thể X nào bị bất hoạt là ngẫu nhiên, và
không giống nhau cho các dòng tế bào 4.
4 Thực ra thì việc chọn nhiễm sắc thể để bị bất hoạt cũng không hoàn toàn
ngẫu nhiên. Trong nhiều trường hợp (nhưng không phải là luôn luôn),
nhiễm sắc thể X nào mang gene đột biến đột biến sẽ trở thành nhiễm sắc
thể X được chọn để bị bất hoạt.Dẫn nhập về Y học Sinh sản
Nhiễm sắc thể X. Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X. Bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X
7
Hình 3: Xist là một ncRNA, được chuyển mã từ Xic của nhiễm sắc thể X
“được chọn để bị bất hoạt” (Xi).
Xist sẽ gắn vào vật liệu di truyền của Xi, trên toàn bộ chiều dài của Xi.
Tiến trình khử acetyl của histone (các tam giác đỏ) và methyl hóa các
gene của các loci điều hành (các ngôi sao đỏ) trên Xi bị ức chế. Nhiễm
sắc thể trở nên bị bất hoạt.
Trong khi đó, trên nhiễm sắc thể X hoạt động (Xa), các tiến trình acetyl
hóa histone (các tam giác xanh) và khử methyl các loci điều hành (các
ngôi sao xanh) xảy ra bình thường, dẫn đến biểu hiện đơn allele.
Nguồn: epigenie.com/epigenie-learning-center/epigenetics/epigenetic-regulation/
DI TRUYỀN LIÊN KẾT VỚI X
Hãy trở lại với định luật di truyền của Mendel.
Nếu một tính trạng được di truyền theo allele lặn và đồng
thời allele này nằm trên nhiễm sắc thể thường, thì kiểu
hình này chỉ được biểu hiện ra ngoài khi allele ở trạng thái
đồng hợp tử lặn.
Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X làm thay đổi hoàn
toàn biểu hiện của gene.
Do có một nhiễm sắc thể X bị bất hoạt nên trước tiên có
thể xem như chỉ có một nhiễm sắc thể X duy nhất. Đó là
nhiễm sắc thể X đang hoạt động (Xa).
Các allele trên nhiễm sắc thể X bị bất hoạt (Xi) sẽ không
can thiệp trên biểu hiện của allele tương ứng trên Xa.
Bệnh liên kết với nhiễm sắc thể X có thể được di truyền
kiểu trội (dominant) hay lặn (recessive).
Một bệnh đã được xác định là di truyền trội sẽ vẫn không
được biểu hiện, nếu các allele ở trạng thái dị hợp tử (Dd)
và đồng thời (D) nằm trên Xi.
Tương tự, một bệnh đã được xác định là di truyền lặn và ở
một cá thể dị hợp tử (Rr), thì bệnh vẫn cứ được biểu hiện
khi (r) nằm trên Xa và (R) nằm trên Xi.
Như vậy, khó lòng áp dụng khái niệm di truyền theo gene
lặn hay trội cho các bệnh liên kết với nhiễm sắc thể X.
Có thể phải chấm dứt việc dùng thuật ngữ di truyền gene
trội (hay lặn) cho bệnh di truyền liên kết với X.
Sự phức tạp của các bệnh lý di truyền liên kết với nhiễm
sắc thể X chưa dừng lại ở điểm này.
Xi có thể là nhiễm sắc thể X có nguồn gốc cha hay cũng
có thể là nhiễm sắc thể X có nguồn gốc từ mẹ. Các clone
tế bào khác nhau về Xi là nhiễm sắc thể X có nguồn gốc
cha hay nguồn gốc mẹ.
Việc mẹ mang một allele trội (D) có thể không có biểu
hiện nếu như Xi có nguồn gốc từ mẹ, nhưng vẫn sẽ được
biểu hiện nếu Xi là X có nguồn gốc từ cha.
Một bệnh lý có thể có có nhiều tính trạng, biểu hiện trên
nhiều mô tế bào khác nhau.
Ở clone này Xi có thể là nhiễm sắc thể X từ cha, ở clone
khác Xi lại là X có nguồn gốc từ mẹ. Từ đó, dẫn đến việc
các bệnh lý di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X có tính
đa dạng về kiểu hình.
Cuối cùng, tính chất phức tạp của vấn đề còn nằm ở chỗ
Xi không bị bất hoạt toàn phần. Khoảng 15% gene thuộc
nhiễm sắc thể X có biểu hiện hai allele. Điều này xác nhận
rằng đã có hiện tượng đào thoát khỏi bất hoạt của một số
gene thuộc Xi. Hiện tượng đào thoát khỏi bất hoạt của một
số gene trên Xi tạo ra bất hoạt dạng khảm đa dạng của Xi.
Khi đó, biểu hiện bệnh lý sẽ trở nên cực kỳ phức tạp.
Hình 4: Nhiễm sắc thể X bất hoạt có thể có nguồn gốc từ cha hay từ mẹ.
Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X xảy ra khác nhau ở các dòng tế bào
sinh dưỡng khác nhau.
Mỗi dòng tế bào (clone) có biểu hiện bất hoạt nhiễm sắc thể X riêng, tức
từ cha hay từ mẹ.
Nguồn: Thompson & Thompson genetics in medicine
Nếu một nhiễm sắc thể X bị đột biến mất đoạn Xic, thì sẽ
không có hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X xảy ra.
Hình 5: Cơ chế xuất hiện biểu hiện hai allele của nhiễm sắc thể X: thiếu
Xic trên nhiễm sắc thể phải bị bất hoạt.
Nguồn: Thompson & Thompson genetics in medicine
Vì một trong hai nhiễm sắc thể X là nhiễm sắc thể X
không có Xic, nên nhiễm sắc thể bị đột biến không chuyểnDẫn nhập về Y học Sinh sản
Nhiễm sắc thể X. Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X. Bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X
8
mã Xist được và đương nhiên là nhiễm sắc thể bị đột biến
không có Xic này sẽ không thể chuyển thành Xi. Nó hoạt
động như một Xa.
Trong khi đó, do chỉ tồn tại có một Xic, nên tế bào mặc
định rằng chỉ có một nhiễm sắc thể X ( nhưng lại là nhiễm
sắc thể có Xic). Nhiễm sắc thể duy nhất có Xic sẽ hoạt
động như một nhiễm sắc thể duy nhất, vì thế không sản
xuất Xist, trở thành một Xa thứ nhì.
Do có hai nhiễm sắc thể hoạt động như hai Xa, và không
có nhiễm sắc thể nào là Xi, nên mọi gene trên phần còn lại
của nhiễm sắc thể X sẽ hoạt động theo cơ chế biểu hiện 2
allele, thay vì theo cơ chế biểu hiện một allele.
NHIỄM SẮC THỂ X VÀ CÁC GENE THAM GIA
HÌNH THÀNH BUỒNG TRỨNG
Gene NR0B1 của nhiễm sắc thể X tham gia vào việc hình
thành buồng trứng, thông qua biểu hiện của nó là DAX1.
Điều kiện tiên quyết của hình thành buồng trứng là sự
vắng mặt của SRY.
Tuy nhiên, khi đã thỏa điều kiện tiên quyết thì sự hình
thành buồng trứng còn chịu sự chi phối của các gene khác.
WNT4 là một gene thuộc nhiễm sắc thể 1, được biểu hiện
bằng protein WNT4. WNT4 chi phối biểu hiện qua DAX1
của NR0B1 thuộc nhiễm sắc thể X.
Lưu ý rằng gene NR0B1 chỉ được biểu hiện khi nó có đủ 2
copies.
DAX1 có tác động đối vận với SOX9, điều hòa các gene
theo chiều hướng ngược lại với SOX9.
Tham gia vào cơ chế kiểm soát thành tạo buồng trứng còn
có một số gene khác, cũng thuộc nhiễm sắc thể thường
(FOX L2 hay SOX3). Biểu hiện của các gene này sẽ mở
các gene chi phối buồng trứng, hoạt động trong bối cảnh
không có SRY và SOX9.
Hình 6: Các yếu tố chi phối hình thành tinh hoàn và buồng trứng.
SRY hiện diện khi có SRY (thuộc Y). SRY điều hòa lên SOX9 (thuộc NST
thường). SOX9 điều hòa lên các gene tinh hoàn, và điều hòa xuống các
gene buồng trứng. SOX9 bị ức chế bởi DAX1.
WNT4 (thuộc NST thường) biểu hiện qua WNT4. WNT4 điều hòa lên
NR0B1. Khi có đủ 2 copies, NR0B1 sẽ biểu hiện bằng DAX1. DAX1 ức chế
SOX9.
Ngoài ra còn có các gene ngoài allosome khác tham gia như SF1, SOX3,
FOX L2…
Nguồn: Bộ môn Phụ Sản, Đại học Y Dược TP. HCM
TÀI LIỆU ĐỌC THÊM
1. Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th edition. Tác giả Nussbaum. Nhà xuất bản Elsevier 2016.
TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH
1. Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th edition. Tác giả Nussbaum. Nhà xuất bản Elsevier 2016.
2. Morey C, Avner P (2011). The demoiselle of x-inactivation: 50 years old and as trendy and mesmerising as ever. PLoS Genet 7(7): e1002212.
doi:10.1371/journal.pgen.1002212.
3. Berletch JB. Genes that escape from X inactivation. Hum Genet. 2011 August ; 130(2): 237–245. doi:10.1007/s00439-011-1011-z.
Nhận xét
Đăng nhận xét