Xác định giới tính ở loài người
Bất thường giới tính
Âu Nhựt Luân
Mục tiêu bài giảng
Sau khi học xong, sinh viên có khả năng:
1. Trình bày được các loại giới tính ở loài người
2. Trình bày được cơ chế hình thành một số bất thường giới tính
XÁC ĐỊNH GIỚI TÍNH Ở LOÀI NGƯỜI
Một cách tổng quát, trong điều kiện bình thường giới tính
ở loài người được xác định như sau:
Trong điều kiện bình thường, hiện diện của nhiễm sắc thể
Y dẫn đến giới tính theo nhiễm sắc thể là nam, giới tính
theo tuyến sinh dục là nam, giới tính theo cơ quan sinh dục
lúc sanh là nam.
Hiện diện của nhiễm sắc thể Y1 qui định kiểu di truyền là
có Y: giới tính theo nhiễm sắc thể là nam.
Biểu hiện của gene SRY thuộc nhiễm sắc thể Y qui định
kiểu tuyến sinh dục là tinh hoàn: giới tính theo tuyến sinh
dục là nam.
Tinh hoàn sản xuất AMH gây thoái triển hệ thống ống
Muller và gây phát triển hệ thống Wolff : giới tính theo cơ
quan sinh trên (trong) là nam.
Cơ quan sinh dục tiếp nhận testosterone để hình thành đặc
điểm sinh dục ngoài, thứ phát của androgen: giới tính theo
kiểu hình là nam.
Trong điều kiện bình thường, vắng mặt của nhiễm sắc thể
Y2 dẫn đến giới tính theo nhiễm sắc thể là nữ, giới tính
theo tuyến sinh dục là nữ, giới tính theo cơ quan sinh dục
lúc sanh là nữ.
Khi không có mặt nhiễm sắc thể Y, biệt hóa giới tính sẽ
theo hướng tổng quát sau:
Vắng mặt của nhiễm sắc thể Y3 qui định kiểu di truyền là
không có Y: giới tính theo nhiễm sắc thể là nữ.
Vắng mặt gene SRY tắt các gene kiểm soát tinh hoàn và
mở các gene kiểm soát buồng trứng4, làm cho tuyến sinh
dục phát triển theo hướng buồng trứng: giới tính theo
tuyến sinh dục là nữ.
Buồng trứng phôi thai không sản xuất AMH. Do không có
AMH nên các cơ quan Mullerian tiếp tục tồn tại và phát
triển, đồng thời không có testosterone làm cho hệ thống
ống Wolff không phát triển: giới tính theo cơ quan sinh
trên (trong) là nữ.
1 Đẳng bội (46,XY), lệch bội (47,XXY)…
2 Sự hiện diện của hai nhiễm sắc thể X là đảm bảo cho sự hiện diện của 2
copies của NR0B1 để NR0B1 có biệu hiện gene, xem bài Nhiễm sắc thể Y,
và bài Nhiễm sắc thể X.
3 Đẳng bội (46,XX), lệch bội (45,X) (47,XXX)
4 Cần có 2 copies của NR0B1. Xem bài Nhiễm sắc thể X.
Buồng trứng không có testosterone làm cho cơ quan sinh
dục ngoài phát triển theo hướng nữ: giới tính theo kiểu
hình lúc sanh là nữ.
Bất cứ cá thể nào có công thức cặp allosome chứa nhiễm
sắc thể Y đều là các cá thể mà tuyến sinh dục sẽ phát triển
theo chiều hướng tinh hoàn.
Nói chính xác là sự hiện diện của SRY là điều cốt lõi để có
kiểu tuyến sinh dục nam, và do đó, có kiểu hình nam.
Người nam 46,XY là một cá thể bình thường.
Người nam 46,XY là một cá thể bình thường, với tinh
hoàn phát triển bình thường, nằm trong bìu và cơ quan
sinh dục ngoài của nam phát triển đầy đủ. Tiến trình sinh
tinh xảy ra bình thường.
Bất cứ cá thể nào có công thức cặp allosome không chứa
nhiễm sắc thể Y đều là các cá thể mà tuyến sinh dục sẽ
phát triển theo chiều hướng buồng trứng.
Nói chính xác là sự vắng mặt của SRY là điều kiện cốt lõi5
để có kiểu tuyến sinh dục nữ, và do đó, có kiểu hình nữ.
Người nữ 46,XX là một cá thể bình thường.
Người nữ 46,XX là một cá thể bình thường, với buồng
trứng phát triển bình thường, nằm trong ổ bụng và cơ quan
sinh dục trong ngoài của nữ phát triển đầy đủ. Cơ quan
sinh dục ngoài cũng có biểu hiện nữ.
LỆCH BỘI NHIỄM SẮC THỂ GIỚI TÍNH
Người nữ 45,X0 (hội chứng Turner)
Hội chứng Turner 45,X0 (cổ điển) là một cá thể có kiểu
hình nữ, kèm theo các bất thường thể chất đa dạng.
Bất thường kiểu hình liên quan đến vấn đề bất hoạt nhiễm
sắc thể X.
Hội chứng Turner là một hội chứng khá phổ biến. Tần suất
của hội chứng là khoảng 1-2% tổng số thai lâm sàng. Tuy
nhiên, 99% các bào thai 45,X0 sẽ bị sẩy hay chết. Việc này
dẫn đến xuất độ của hội chứng Turner lúc sanh chỉ còn vào
khoảng 1:2500 trẻ sơ sinh nữ.
Cổ điển, hội chứng được mô tả bởi karyotype 45,X0. Kiểu
karyotype cổ điển này thấy trong 45% các trẻ gái có hội
chứng Turner.
Tuy nhiên, một phần lớn các trẻ còn lại không có kiểu
karyotype kinh điển như trên. Ở các trẻ này, nhiễm sắc thể
5 Điều kiện cần nhưng chưa phải là điều kiện đủDẫn nhập về Y học sinh sản
Xác định giới tính ở loài người. Bất thường giới tính.
10
X chỉ bị mất đoạn một phần. Độ lớn (kích thước) của mất
đoạn có liên quan đến độ nặng của biểu hiện kiểu hình.
Trẻ thấp bé, với buồng trứng suy thoái rất sớm, cổ bạnh,
tai đóng thấp, bất thường tim trái, bất thường ngón thứ tư
của bàn tay… là các biểu hiện đa dạng của hội chứng
Turner.
Hình 2: Hội chứng Turner với cổ bạnh, tai thấp và tóc mọc thấp
Nguồn: researchgate.net
Cơ chế bất hoạt nhiễm sắc thể X là cơ chế quan trọng đảm
bảo cho không có hiện tượng “quá liều” các gene thuộc X
ở người nữ, đảm bảo là các gene thuộc X hoạt động như
nhau ở cả người nam và người nữ.
Người 45,X0 chỉ có một nhiễm sắc thể X.
Nhiễm sắc thể X duy nhất này sẽ được mặc định là Xa. Và
đương nhiên là do không có nhiễm sắc thể X thứ nhì nên
sẽ không có Xi.
Như vậy, nếu chỉ căn cứ vào lý thuyết bất hoạt nhiễm sắc
thể X thì việc có hay không có nhiễm sắc thể X thứ nhì
không ảnh hưởng gì đến hoạt động của các gene trên X.
Tuy nhiên, những trường hợp 45,X0 lại là những trường
hợp mà biểu hiện của hội chứng Turner là đầy đủ nhất,
trong khi đó, những trường hợp hội chứng Turner với kiểu
46,X,X- (X mất đoạn) thì biểu hiện là không hoàn toàn và
thường có liên quan đến độ lớn của đoạn bị mất.
Như vậy, không phải tất cả các gene thuộc X đều bị phong
tỏa bởi tiến trình bất hoạt.
Cũng có thể là do việc không có đủ các allele cần thiết
(thuộc Y hay thuộc X) cũng như biểu hiện gene, tính suy
kém của allele đơn bội (haploinsufficiency), và sự đào
thoát khỏi bất hoạt X, là cơ chế sâu xa của tính đa dạng
trong biểu hiện kiểu hình ở hội chứng Turner.
Người nữ 47,XXX
Biểu hiện của lệch bội 47,XXX liên quan đến bất hoạt
không hoàn toàn các nhiễm sắc thể dư thừa.
Lệch bội 47,XXX là một cá thể có kiểu hình nữ, kèm theo
các bất thường thể chất đa dạng.
Người nữ 47,XXX có đến 2 nhiễm sắc thể X phải bị bất
hoạt. Biểu hiện của các cá thể này tùy thuộc vào mức độ
bất hoạt thành công các nhiễm sắc thể X dư thừa.
Người nam 47,XXY (hội chứng Klinefelter)
Bất thường trong hội chứng Klinefelter 47,XXY liên quan
đến khó khăn trong trao đổi Xp/Yp.
Hình 1a (trái): Người Nam với karyotype 47,XXY kinh điển
Hình 1b (phải): Người Nam với karyotype khảm 46,XY/47,XXY
Ghi nhận sự khác biệt về phân bố mỡ, kích thước vú, lông mặt, lông mu
liên quan đến lượng androgen.
Nguồn: C. Alvin Paulsen, trích từ JAMA internal medicine
Người nam 47,XXY là một cá thể bất thường, với tinh
hoàn kém phát triển hay thoái triển, dù rằng vị trí của tinh
hoàn và chức năng sản xuất testosterone của các tế bào
Leydig vẫn bình thường.
Tiến trình sinh tinh bị ảnh hưởng nghiêm trọng, do tiến
trình phân bào thứ nhất giảm nhiễm bị ảnh hưởng bởi bất
thường trao đổi ở PAR1 (Xp/Yp).
Họ có một số khó khăn trong học tập cũng như giao tiếp.
Khoảng 15% cá thể có hội chứng Klinefelter 47,XXY là ở
dạng khảm 46,XY/47,XXY. Do tần suất cao tồn tại ở dạng
khảm, nên các cá thể 46,XY/47,XXY các biểu hiện lâm
sàng ra ngoài rất khác nhau.
KHÔNG TƯƠNG HỢP GIỚI TÍNH THEO NHIỄM
SẮC THỂ VỚI GIỚI TÍNH THEO KIỂU HÌNH
Người “nam” 46,XX,SRY + (hội chứng de la Chapelle)
Người có karyotype 46,XX có thể có phenotype là nam, do
hiện diện bất thường của SRY trên nhiễm sắc thể X.
Người có phenotype “nam” với karyotype 46,XX là một
tình trạng không tương hợp giữa giới tính nhiễm sắc thể và
giới tính kiểu hình cực hiếm, có tần suất chỉ khoảng
1:20,000 trẻ trai. Bất thường này có nguyên nhân là sự
hiện diện bất thường của SRY trên nhiễm sắc thể X.Dẫn nhập về Y học sinh sản
Xác định giới tính ở loài người. Bất thường giới tính.
11
Đây là một đột biến de novo. Nguồn gốc SRY này là từ Yp
bình thường, bị dịch chuyển theo PAR1 và gắn nhầm trên
Xp trong giảm phân. Bắt chéo của nhiễm sắc thể X và Y
xảy ra trên một khoảng rộng hơn vùng PAR, và gây hệ quả
là làm cho SRY được gắn lên nhiễm sắc thể X trong giao tử
đực.
Sự hiện diện của SRY trên nhiễm sắc thể X dẫn đến biểu
hiện gene của SRY. SRY làm tuyến sinh dục sơ khai phát
triển thành tinh hoàn, tiết AMH và gây thoái hóa hệ thống
Müller. Cơ quan sinh dục phát triển heo hướng nam.
Tuy nhiên, do chịu ảnh hưởng của nhiều gene khác nằm
trên nhiễm sắc thể X, nên người “nam” 46,XX,SRY+ có
biểu hiện các tính trạng nam với mức độ thay đổi.
Người “nam” 46,XX,SRY+ bị bất thường sinh tinh do thiếu
các gene thuộc Yq thuộc DAZ.
Tuy có tinh hoàn nhưng các cá thể “nam” 46,XX,SRY+ là
các chủ thể không thể có con. Việc người này sở hữu SRY
chỉ đảm bảo cho tinh hoàn sơ khai phát triển, đảm bảo cho
thoái triển ống Muller.
Tuy nhiên, việc không có hàng loạt các gene chi phối tiến
trình sinh tinh thuộc các loci AZF nằm trên nhánh dài của
nhiễm sắc thể Y làm cho người này có tinh hoàn không
chức năng sinh tinh.
Người “nữ” 46,XY,SRY + (hội chứng Swyer)
Người có karyotype 46,XY có thể có phenotype là nữ, do
đột biến của gene SRY hoặc mất gene SRY.
Người có phenotype “nữ” với karyotype 46,XY là một tình
trạng không tương hợp giữa giới tính nhiễm sắc thể và giới
tính kiểu hình hiếm gặp.
Đột biến gene SRY hay mất gene SRY dẫn đến không còn
biểu hiện của gene qua protein SRY.
Vắng mặt của protein SRY có hệ quả trực tiếp là không bật
các gene lệ thuộc protein SRY chi phối tinh hoàn.
Bên cạnh đó, tuyến sinh dục sơ khai còn được chi phối bởi
protein SOX9, là sản phẩm của dịch mã SOX9. Không có
protein SOX9, các gene kiểm soát tinh hoàn chi phối bởi
protein SOX9 hoặc không giữ được trạng thái mở, hoặc
không được bật.
Như vậy, vắng mặt của protein SRY dẫn đến việc các gene
chi phối tinh hoàn không được bật hay không được giữ ở
trạng thái mở. Khi đó, tuyến sinh dục sơ khai bất thường
không chế tiết AMH. Vắng mặt AMH làm cho đường sinh
dục phát triển theo hướng nữ.
Thông thường, tuyến sinh dục của người “nữ” 46,XY,SRYsẽ bị nghịch sản.
Tuy nhiên, không có tinh hoàn không đồng nghĩa với việc
người nữ 46,XY,SRY- sẽ có buồng trứng.
Để buồng trứng được hình thành và phát triển, cần phải
thỏa cùng lúc hai điều kiện là không có gene SRY và đồng
thời phải có biểu hiện gene của một một số gene khác.
Trong hai điều kiện này, vắng mặt SRY là điều kiện cần,
nhưng không phải là điều kiện đủ để hình thành buồng
trứng. Biểu hiện của các gene liên đới với hình thành
buồng trứng6 ở ngoài nhiễm sắc thể Y, độc lập với SRY là
điều kiện đủ cho sự kiện này. Hai gene quan trọng nhất
trong các gene này là WNT4 và NR0B1.
WNT4 là một gene thuộc nhiễm sắc thể 1, chi phối hình
thành và phát triển nhiều tuyến nội tiết. Biểu hiện của
WNT4 là protein WNT4 protein. Protein WNT4 điều hòa
NR0B1 là một gene thuộc nhiễm sắc thể X.
NR0B1 là một gene thuộc nhiễm sắc thể X, biểu hiện bằng
protein DAX1 (vì thế NR0B1 còn được gọi là DAX1 theo
tên của protein mà nó biểu hiện). Protein DAX1 có chức
năng vô hiệu hóa SOX9. NR0B1 chỉ có biểu hiện gene khi
có mặt đủ 2 copies, nói cách khác, khi có đủ hai nhiễm sắc
thể X.
Người nữ 46,XX bình thường, sự vắng mặt của SRY và sự
hiện diện của hai copies của NR0B1 là điều kiện để hình
thành buồng trứng.
Do người nữ 46,XY,SRY- do không có SRY, tuyến sinh
dục không phát triển thành tinh hoàn, nhưng cũng do
người này chỉ có 1 copy của NR0B1 nên tuyến sinh dục
cũng không phát triển thành buồng trứng. Các cá thể mang
đột biến SRY- không có tinh hoàn, cũng không có buồng
trứng, mà chỉ có tuyến sinh dục nghịch sản.
Tuyến sinh dục nghịch sản không có chức năng và tiềm ẩn
nguy cơ phát triển thành ung thư. Tuyến sinh dục của “bà
XY” cần phải được lấy bỏ, do nguy cơ ung thư cao của các
tuyến này.
Đứa bé 46,XY,SRY- có đầy đủ các đặc trưng của cơ quan
sinh dục ngoài và đường sinh dục trong là nữ. Chỉ có tuyến
sinh dục là bất sản. Tuy nhiên, bất sản và nghịch sản tuyến
sinh dục thường không được nhận ra.
Chỉ khi đến tuổi dậy thì, đứa trẻ sẽ không bao giờ dậy thì
được do tình trạng bất sản tuyến sinh dục. “Bà XY” sẽ có
tình trạng vô kinh nguyên phát, đồng thời cũng không phát
triển các đặc tính sinh dục thứ phát.
Hình 3: “Buồng trứng” của “bà XY” qua nội soi ổ bụng
Tuyến sinh dục không phát triển do các gene chi phối tinh hoàn không
được “bật”, trong khi đó, các gene chi phối “bật” của buồng trứng thông
qua DAX1 không được kích hoạt.
Nguồn: Journal of Postgraduate Gynecology & Obstetrics
6 NR0B1 thuộc NST X, FOX L2 thuộc NST 3, và các gene khác
nữ” 46,XY,SRY- sẽ cần đến nội tiết buồng trứng
ngoại sinh khi đến tuổi trưởng thành.
Người “nữ 46,XY” có phôi thai học của hệ thống Müller
phát triển như mọi người nữ khác. Tuy nhiên, do không có
tuyến sinh dục nữ, nên cũng không có các steroids sinh
dục nữ.
Họ cần được dùng steroids ngoại sinh để duy trì sự phát
triển của đường sinh dục để có thể thực hiện chức năng
sinh sản sau này7, cũng như tránh các ảnh hưởng của việc
không có estrogen trên các cơ quan ngoài Müller.
Người “nữ” 46,XY với nhân đôi đoạn gene NR0B1
Người có karyotype 46,XY có thể có phenotype là nữ, nếu
mang 2 copy của NR0B1 trên X dẫn đến biểu hiện DAX1.
Gene NR0B1 có thể bị nhiều đột biến, trong đó có đột biến
nhân đoạn. Đột biến này của NR0B1 tạo ra hai copies của
gene NR0B1 trên nhiễm sắc thể X.
Một cá thể 46,XY bình thường chỉ có một copy của
NR0B1 do chỉ có một nhiễm sắc thể X, do đó không có
biểu hiện gene bằng DAX1. Ở người 46,XY với lặp đoạn
NR0B1 sẽ biểu hiện DAX1 do sở hữu hai copies của
NR0B1. DAX1 ức chế SRY-SOX9, tạo nên kiểu hình nữ.
Người “nữ” 46,XY với đột biến gene SOX9
Người có karyotype 46,XY có thể có phenotype là nữ, nếu
mang đột biến của SOX9 gián đoạn biệt hóa tinh hoàn.
7 Bằng thụ tinh trong ống nghiệm, với noãn bào xin từ người khác
Đột biến của SOX9 làm SOX9 không được biểu hiện.
Hệ quả là toàn thể các gene chịu sự chi phối của SOX9
protein đều không được điều hòa.
Biểu hiện của tình trạng này khá giống với người nữ
46,XY,SRYTuy nhiên bất thường của tuyến sinh dục là không giống
nhau, do đột biến của SOX9 chỉ ảnh hưởng đến các gene
chịu sự chi phối của SOX9 mà thôi.
Người “nữ” 46,XY không nhạy cảm với androgen
Tình trạng không nhạy cảm hoàn toàn với androgen sẽ tạo
ra một cá thể có karyotype 46,XY nhưng có kiểu cơ quan
sinh dục ngoài là nữ, đồng thời không có các cơ quan sinh
dục trong của hệ thống Mullerian.
Người “nữ” 46,XY không nhạy cảm với androgen
(complete androgen insensitivity syndrome) vẫn có SRY.
SRY định hướng được sự phát triển tinh hoàn sơ khai, chế
tiết AMH và gây thoái triển hầu như hoàn toàn hệ thống
Mullerian. “Bà 46,XY” do không nhạy cảm hoàn toàn với
androgen không có vòi Fallope, không có tử cung và
không có phần trên âm đạo. Tuyến sinh dục của người này
là tinh hoàn.
Do không nhạy cảm với androgen, nên toàn bộ cơ quan
sinh dục ngoài (kể cả vú) phát triển theo hướng nữ. Tinh
hoàn không đi xuống được, vẫn còn ở lại trong ổ bụng và
ở trạng thái thoái triển.
TÀI LIỆU ĐỌC THÊM
1. Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th edition. Tác giả Nussbaum. Nhà xuất bản Elsevier 2016.
TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH
1. Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th edition. Tác giả Nussbaum. Nhà xuất bản Elsevier 2016.
Nhận xét
Đăng nhận xét